توسکانیوز/ دکتر مازیارصیادی امیرکیاسر دانشگاه tituبلژیک عضو اکادمی علوم اروپا مقدمه بیماری دیابت ملیتوس یکی از شایعترین و در عین حال پیچیدهترین اختلالات متابولیک قرن بیستویکم بهشمار میرود که با افزایش مزمن سطح گلوکز خون و ناتوانی سیستمهای تنظیمکننده بدن در حفظ هموستاز انرژی شناخته میشود. علیرغم پیشرفتهای قابل توجه در حوزه دارودرمانی و فناوریهای پایش قند خون، شیوع جهانی دیابت همچنان رو به افزایش است و این موضوع نشاندهنده آن است که رویکردهای رایج، عمدتاً پیامدهای بیماری را هدف قرار دادهاند نه ریشههای عمیق نورو–هورمونی و متابولیکی آن (1). دیابت، صرفاً یک بیماری پانکراس یا نقص در ترشح انسولین نیست، بلکه نتیجهی یک اختلال چندلایه در شبکهای پیچیده از تعاملات میان *لوزالمعده، کبد، سیستم عصبی مرکزی، سیستم عصبی خودکار و محورهای هورمونی* است. در این میان، لوزالمعده بهعنوان ارگان مرکزی تنظیم گلوکز، در تعامل مستقیم با کبد بهعنوان مخزن و تنظیمکننده اصلی گلیکوژن، نقش تعیینکنندهای در پایداری یا ناپایداری متابولیسم گلوکز ایفا میکند (2). در شرایط فیزیولوژیک، سلولهای بتای پانکراس با شناسایی افزایش گلوکز خون، انسولین ترشح میکنند. این هورمون نهتنها ورود گلوکز به سلولها را تسهیل میکند، بلکه مسیرهای ذخیرهسازی انرژی از جمله سنتز گلیکوژن در کبد و عضلات را فعال میسازد. بهصورت همزمان، انسولین تولید گلوکز در کبد از طریق مهار گلوکونئوژنز و گلیکوژنولیز را کاهش میدهد. در دیابت، این هماهنگی ظریف بهطور بنیادین دچار اختلال میشود (3). در دیابت نوع ۲، که شایعترین فرم بیماری است، مقاومت به انسولین در بافتهای محیطی و کبدی موجب میشود که حتی در حضور انسولین، مهار تولید گلوکز کبدی بهدرستی انجام نگیرد. در نتیجه، چرخه گلیکوژن دچار آشفتگی شده و کبد بهجای ذخیره گلوکز، به منبع دائمی آزادسازی آن تبدیل میشود. این پدیده یکی از عوامل اصلی هیپرگلیسمی ناشتا و پیشرفت مزمن بیماری است (4). از سوی دیگر، اختلال عملکرد لوزالمعده تنها محدود به کاهش ترشح انسولین نیست. مطالعات اخیر نشان دادهاند که *تنظیم عصبی ترشح انسولین* و پاسخ سلولهای بتا به سیگنالهای عصبی، نقش کلیدی در پایداری عملکرد پانکراس دارد. سیستم عصبی خودکار، بهویژه شاخه پاراسمپاتیک از طریق عصب واگ، بهطور مستقیم بر ترشح انسولین، جریان خون پانکراس و حساسیت سلولی اثر میگذارد. اختلال در این تنظیم عصبی، یکی از حلقههای مفقوده در پاتوفیزیولوژی دیابت محسوب میشود (5). کبد نیز در این میان صرفاً یک ارگان متابولیک منفعل نیست، بلکه بهعنوان یک مرکز پاسخدهنده به سیگنالهای عصبی و هورمونی عمل میکند. فعالیت آنزیمهای کبدی نظیر ALT، AST، GGT و ALP، نهتنها شاخصی از سلامت کبد، بلکه بازتابی از وضعیت متابولیک کل بدن است. افزایش این آنزیمها در بیماران دیابتی، نشاندهنده فشار متابولیک مزمن، التهاب خفیف پایدار و اختلال در مسیرهای تنظیم انرژی است (6). در سالهای اخیر (۲۰۲۳–۲۰۲۵)، شواهد علمی متعددی نشان دادهاند که اختلال در چرخه گلیکوژن کبدی، بیش از آنکه یک پیامد ثانویه دیابت باشد، خود یک عامل فعال در تشدید بیماری است. فعالسازی بیشازحد آنزیمهای گلیکوژنولیتیک و مسیرهای گلوکونئوژنیک، تحت تأثیر هورمونهایی مانند گلوکاگون، کورتیزول و کاتکولآمینها، منجر به تولید مداوم گلوکز حتی در شرایط اشباع انرژی میشود (7). نکته حائز اهمیت آن است که این هورمونها عمدتاً تحت کنترل مستقیم سیستم عصبی مرکزی و محور استرس–آدرنال قرار دارند. بنابراین، دیابت را باید نهتنها یک بیماری متابولیک، بلکه یک *اختلال نورو–هورمونی سیستمیک* دانست که در آن، مغز، اعصاب محیطی، پانکراس و کبد بهصورت ناهماهنگ عمل میکنند (8). در چنین چارچوبی، رویکردهای درمانی که صرفاً بر کاهش عدد قند خون تمرکز دارند، نمیتوانند بازسازی پایدار تعادل متابولیک را تضمین کنند. این مسئله ضرورت توسعه درمانهای یکپارچه و سینرژیک را برجسته میسازد؛ درمانهایی که همزمان بر تنظیم عصبی، تعادل هورمونی، عملکرد پانکراس و متابولیسم کبدی اثر بگذارند. *متد نوروتراپی MIG* در این راستا بهعنوان یک چارچوب درمانی نوین مطرح میشود که بر پایه تعامل هدفمند با سیستم عصبی و بازآرایی پاسخهای نورو–هورمونی طراحی شده است. این متد، با تمرکز بر تنظیم فعالیت عصبی مرتبط با پانکراس و کبد، میتواند بهصورت غیرمستقیم مسیرهای آنزیمی، چرخه گلیکوژن و پاسخ انسولینی را تحت تأثیر قرار دهد. رویکرد MIG، دیابت را نه یک نقص منفرد، بلکه حاصل برهمخوردن یک شبکه پیچیده سینرژیک میداند.
در این مقاله، تلاش شده است تا با نگاهی تحلیلی و مبتنی بر شواهد علمی اخیر، *نقش تکتک عناصر دخیل در تنظیم گلوکز شامل پانکراس، کبد، آنزیمها، سیستم عصبی و هورمونها** بررسی شود و در نهایت، ساختار سینرژیک این عناصر در چارچوب درمانی متد نوروتراپی MIG تبیین گردد. این رویکرد میتواند زمینهساز تعریف نسل جدیدی از درمانهای دیابت مبتنی بر نورو–متابولیسم باشد. *کلیدواژهها* (Keywords): دیابت ملیتوس ,هموستاز گلوکز اختلال نورو–متابولیک محور مغز–پانکراس–کبد سیستم عصبی خودکار چرخه گلیکوژن کبدی متد نوروتراپی MIG فصل اول: بازتعریف دیابت بهعنوان اختلال نورو–متابولیک سیستمیک دیابت ملیتوس در رویکردهای کلاسیک عمدتاً بهعنوان یک بیماری متابولیک وابسته به انسولین تعریف شده است، اما شواهد علمی منتشرشده در سالهای اخیر نشان میدهد که این تعریف برای تبیین ماهیت واقعی بیماری کافی نیست. مطالعات جدید دیابت را بهعنوان یک *اختلال شبکهای نورو–هورمونی–متابولیک* معرفی میکنند که در آن، سیستم عصبی مرکزی، سیستم عصبی خودکار، پانکراس و کبد بهصورت ناهماهنگ عمل میکنند [9،10]. در شرایط فیزیولوژیک، هموستاز گلوکز نتیجه تعامل هماهنگ میان ورودیهای عصبی، تنظیم هورمونی و فعالیت آنزیمی بافتهای هدف است. مغز با پایش مداوم وضعیت انرژی بدن، از طریق سیستم عصبی خودکار، تعادل میان ذخیره و مصرف گلوکز را تنظیم میکند. اختلال در این تنظیم عصبی میتواند حتی پیش از بروز آسیب ساختاری پانکراس، منجر به افزایش قند خون شود [11]. این دیدگاه، مبنای نظری درمانهای ریشهای و سینرژیک از جمله متد نوروتراپی MIG را شکل میدهد. *فصل دوم* : اختلال عملکرد لوزالمعده و ناهماهنگی سلولهای آلفا و بتا* لوزالمعده در دیابت دچار اختلالی چندبعدی میشود که فراتر از کاهش ساده ترشح انسولین است. شواهد جدید نشان دادهاند که عدم تعادل عملکردی میان سلولهای بتا و آلفا یکی از عوامل اصلی پایداری هیپرگلیسمی است [12]. سلولهای بتا برای ترشح مؤثر انسولین نیازمند سیگنالینگ سالم گلوکز–کلسیم، وضعیت اکسیداتیو متعادل و تحریک عصبی پاراسمپاتیک هستند. در دیابت، کاهش تون عصب واگ و افزایش استرس اکسیداتیو، منجر به افت پاسخ انسولینی میشود، حتی در مراحل اولیه بیماری [13]. در مقابل، سلولهای آلفا با ترشح بیشازحد گلوکاگون، مسیرهای تولید گلوکز کبدی را فعال نگه میدارند. مطالعات اخیر نشان دادهاند که مهار ناکافی گلوکاگون، یکی از دلایل اصلی ناکامی درمانهای صرفاً دارویی در کنترل پایدار قند خون است [14]. *فصل سوم* : نقش کبد و اختلال چرخه گلیکوژن در دیابت کبد مرکز اصلی تنظیم گلوکز خون است و نقش آن در دیابت از یک اندام تنظیمکننده به یک *عامل فعال تولیدکننده گلوکز* تغییر میکند. مطالعات متابولیک نشان دادهاند که در دیابت، حتی پس از مصرف غذا، مسیرهای گلوکونئوژنز و گلیکوژنولیز فعال باقی میمانند [15]. در این وضعیت: * گلیکوژنسازی مهار میشود * آنزیمهای PEPCK و G6Pase بیشفعال میگردند * پاسخ کبد به انسولین کاهش مییابد افزایش آنزیمهای کبدی ALT، AST و GGT بهعنوان شاخص فشار متابولیک و التهاب کبدی شناخته میشود و با شدت مقاومت به انسولین همبستگی مستقیم دارد [16]. *فصل چهارم* : تنظیم عصبی–هورمونی و محور مغز–پانکراس–کبد سیستم عصبی، حلقه اتصال عملکردی میان مغز، پانکراس و کبد است. عصب واگ از طریق افزایش ترشح انسولین و مهار تولید گلوکز کبدی، نقش کلیدی در هموستاز گلوکز ایفا میکند [17]. در دیابت، غلبه تون سمپاتیک و افزایش ترشح کاتکولآمینها و کورتیزول، باعث تشدید هیپرگلیسمی و مقاومت به انسولین میشود. شواهد جدید نشان میدهد که این عدم تعادل عصبی میتواند بیان ژنهای متابولیک کبد و پانکراس را تغییر دهد [18]. تنظیم مجدد این محور عصبی–هورمونی، پیششرط هر درمان ریشهای دیابت محسوب میشود و مبنای مداخله در *متد نوروتراپی MIG* است [19]. 
️فصل پنجم: داروی چند وجهی زیستی بهعنوان یک ترکیب درمان ریشهای دیابت در متد نوروتراپی MIG درمان دیابت در رویکردهای کلاسیک عمدتاً مبتنی بر کاهش مستقیم گلوکز خون است؛ رویکردی که اگرچه در کوتاهمدت مؤثر به نظر میرسد، اما در بلندمدت به فرسایش عملکرد پانکراس، تشدید مقاومت انسولینی و وابستگی دارویی منجر میشود. مطالعات منتشرشده در سالهای اخیر نشان دادهاند که عدم توجه به محور عصبی–هورمونی و متابولیسم کبدی، علت اصلی ناپایداری پاسخ درمانی در دیابت است [20]. بر این اساس، داروی طراحیشده در چارچوب *متد نوروتراپی MIG* نه بهعنوان یک عامل کاهنده قند خون، بلکه بهعنوان یک اثر چند وجهی
️فصل پنجم: داروی چند وجهی زیستی بهعنوان یک ترکیب درمان ریشهای دیابت در متد نوروتراپی MIG درمان دیابت در رویکردهای کلاسیک عمدتاً مبتنی بر کاهش مستقیم گلوکز خون است؛ رویکردی که اگرچه در کوتاهمدت مؤثر به نظر میرسد، اما در بلندمدت به فرسایش عملکرد پانکراس، تشدید مقاومت انسولینی و وابستگی دارویی منجر میشود. مطالعات منتشرشده در سالهای اخیر نشان دادهاند که عدم توجه به محور عصبی–هورمونی و متابولیسم کبدی، علت اصلی ناپایداری پاسخ درمانی در دیابت است [20]. بر این اساس، داروی طراحیشده در چارچوب *متد نوروتراپی MIG* نه بهعنوان یک عامل کاهنده قند خون، بلکه بهعنوان یک اثر چند وجهیدرمانی چندلایه تعریف میشود؛ ساختاری که هدف آن بازگرداندن قابلیت تنظیم گلوکز به سیستم زیستی بدن است، نه جایگزینی مصنوعی این تنظیم (۲۱) ️ ویژگیهای اثر گذاری دارو اسکابت: * امکان بازسازی تدریجی عملکردهای مختلشده را فراهم میکند * مسیرهای تنظیمی را فعال میسازد، نه اینکه آنها را دور بزند * تنها در بستر تنظیم عصبی مناسب، به حداکثر اثر خود میرسد در دیابت، این ترکیب چند وجهی باید بهطور همزمان سه محور اصلی را هدف قرار دهد: 1. *محور عصبی–هورمونی* 2. *محور پانکراسی (سلولهای آلفا و بتا)* 3. *محور کبدی–آنزیمی و چرخه گلیکوژن* چنین ساختاری فقط از طریق یک داروی چندجزئی با سینرژی واقعی قابل دستیابی است [22]. ️اصل سینرژی در داروی متد نوروتراپی MIG سینرژی در این دارو به معنای همافزایی عملکردی عناصر در یک شبکه زیستی است، بهگونهای که حذف هر جزء، کل سیستم درمانی را دچار اختلال میکند. در این چارچوب، هر ترکیب: * یک مسیر مشخص را هدف میگیرد * اثر خود را وابسته به حضور سایر اجزا اعمال میکند * از ایجاد فشار یکطرفه بر پانکراس جلوگیری میکند این نوع اثرات چند وجهی ومکمل پیششرط درمان ریشهای دیابت است [23]. *۵-ترکیبات دارویی و تحلیل مکانیسمی* ۱- *گزنه* گزنه نقش محوری در بازسازی پاسخ انسولینی ایفا میکند. شواهد اخیر نشان میدهد که این گیاه با: * افزایش حساسیت گیرندههای انسولین * کاهش استرس اکسیداتیو سلولهای بتا * مهار التهاب مزمن پانکراس موجب بهبود عملکرد درونزاد پانکراس میشود. اثر گزنه وابسته به تنظیم همزمان محور عصبی است و در بستر نوروتراپی MIG به حداکثر میرسد [24]. ۲- *یونجه* یونجه بهعنوان تثبیتکننده متابولیسم گلوکز عمل میکند و: * برداشت گلوکز محیطی را افزایش میدهد * از نوسانات شدید قند خون جلوگیری میکند * تعادل میان مصرف و ذخیره گلوکز را بهبود میبخشد یونجه مانع فعالشدن مسیرهای استرسی ناشی از افت یا افزایش ناگهانی قند میشود و نقش «بافر متابولیک» را در Scaffold ایفا میکند [25]. ۳ *- برگ زیتون* برگ زیتون مستقیماً محور کبد–گلوکاگون را هدف قرار میدهد. مکانیسمهای کلیدی آن شامل: * مهار گلوکونئوژنز کبدی * کاهش ترشح نابجای گلوکاگون * بهبود حساسیت انسولینی کبد این ترکیب، یکی از ارکان اصلی درمان ریشهای دیابت محسوب میشود، زیرا منبع اصلی تولید گلوکز پاتولوژیک را مهار میکند [26]. ۴ *- برگ گردو* برگ گردو نقش تنظیمکننده محور مغز–کبد را ایفا میکند. مطالعات جدید نشان میدهد که این ترکیب: * اثر نوروپروتکتیو دارد * التهاب عصبی را کاهش میدهد * پاسخ متابولیک به استرس را تعدیل میکند بدون تنظیم عصبی، هیچ داروی دیابت قادر به ایجاد پایداری درمانی نیست؛ برگ گردو این خلأ را پوشش میدهد [27]. ۵- *بوقناق* بوقناق قویترین محرک عملکرد پانکراس در این بستر زیستی چند وجهی درمانی است * ترشح انسولین وابسته به گلوکز را تقویت میکند * فعالیت سلولهای بتا را افزایش میدهد * مقاومت انسولینی محیطی را کاهش میدهد نکته کلیدی آن است که بوقناق تنها در حضور تنظیم کبدی و عصبی ایمن و مؤثر عمل میکند؛ به همین دلیل در این فرمول هرگز بهتنهایی استفاده نمیشود [28]. ۶- دارچین دارچین با اثر شبهانسولینی: * ورود گلوکز به سلولها را تسهیل میکند * فعالیت GLUT4 را افزایش میدهد * نوسانات گلیسمی را کاهش میدهد دارچین نقش واسط میان پانکراس و بافتهای محیطی را ایفا میکند و از فشار بیشازحد بر سلولهای بتا جلوگیری مینماید [29]. ۷- فیکوسیانین فیکوسیانین هسته مرکزی در بستر تنطیمی درمانی است. این ترکیب: * التهاب عصبی و کبدی را مهار میکند * استرس اکسیداتیو پانکراس را کاهش میدهد * پاسخپذیری سلولی به سایر ترکیبات را افزایش میدهد فیکوسیانین بستر زیستی لازم برای فعالشدن سینرژی دارو را فراهم میکند و بدون آن، درمان صرفاً علامتی باقی میماند [30]. ️*جمعبندی سینرژیک دارو در درمان ریشهای دیابت* دراین بستر زیستی تنظیمی چند وجهی درمانی فرایند زیر را بدست اورد: * *تنظیم عصبی:* فیکوسیانین + برگ گردو * بازسازی پانکراس:گزنه + بوقناق * *مهار تولید گلوکز کبدی:* برگ زیتون * *تثبیت چرخه گلیکوژن:* یونجه + دارچین این شبکه همافزا، در بستر *متد نوروتراپی MIG * فعال شده و منجر به *بازگرداندن توان تنظیم گلوکز به بدن* میشود، نه صرفاً کاهش عددی قند خون [31]. * واکنش عمل یکپارچه داروی چند وجهی در تنظیم شبکه نورو–متابولیک دیابت دیابت ملیتوس، در سطح عمیق پاتوفیزیولوژیک، نه حاصل نقص یک مسیر منفرد، بلکه پیامد فروپاشی هماهنگی میان چندین زیرسیستم تنظیمی است. این فروپاشی شامل اختلال همزمان در تنظیم عصبی، پاسخ پانکراس، کنترل تولید گلوکز کبدی و پایداری چرخه گلیکوژن میباشد.
️ ویژگیهای اثر گذاری دارو اسکابت: * امکان بازسازی تدریجی عملکردهای مختلشده را فراهم میکند * مسیرهای تنظیمی را فعال میسازد، نه اینکه آنها را دور بزند * تنها در بستر تنظیم عصبی مناسب، به حداکثر اثر خود میرسد در دیابت، این ترکیب چند وجهی باید بهطور همزمان سه محور اصلی را هدف قرار دهد: 1. *محور عصبی–هورمونی* 2. *محور پانکراسی (سلولهای آلفا و بتا)* 3. *محور کبدی–آنزیمی و چرخه گلیکوژن* چنین ساختاری فقط از طریق یک داروی چندجزئی با سینرژی واقعی قابل دستیابی است [22]. ️اصل سینرژی در داروی متد نوروتراپی MIG سینرژی در این دارو به معنای همافزایی عملکردی عناصر در یک شبکه زیستی است، بهگونهای که حذف هر جزء، کل سیستم درمانی را دچار اختلال میکند. در این چارچوب، هر ترکیب: * یک مسیر مشخص را هدف میگیرد * اثر خود را وابسته به حضور سایر اجزا اعمال میکند * از ایجاد فشار یکطرفه بر پانکراس جلوگیری میکند این نوع اثرات چند وجهی ومکمل پیششرط درمان ریشهای دیابت است [23]. *۵-ترکیبات دارویی و تحلیل مکانیسمی* ۱- *گزنه* گزنه نقش محوری در بازسازی پاسخ انسولینی ایفا میکند. شواهد اخیر نشان میدهد که این گیاه با: * افزایش حساسیت گیرندههای انسولین * کاهش استرس اکسیداتیو سلولهای بتا * مهار التهاب مزمن پانکراس موجب بهبود عملکرد درونزاد پانکراس میشود. اثر گزنه وابسته به تنظیم همزمان محور عصبی است و در بستر نوروتراپی MIG به حداکثر میرسد [24]. ۲- *یونجه* یونجه بهعنوان تثبیتکننده متابولیسم گلوکز عمل میکند و: * برداشت گلوکز محیطی را افزایش میدهد * از نوسانات شدید قند خون جلوگیری میکند * تعادل میان مصرف و ذخیره گلوکز را بهبود میبخشد یونجه مانع فعالشدن مسیرهای استرسی ناشی از افت یا افزایش ناگهانی قند میشود و نقش «بافر متابولیک» را در Scaffold ایفا میکند [25]. ۳ *- برگ زیتون* برگ زیتون مستقیماً محور کبد–گلوکاگون را هدف قرار میدهد. مکانیسمهای کلیدی آن شامل: * مهار گلوکونئوژنز کبدی * کاهش ترشح نابجای گلوکاگون * بهبود حساسیت انسولینی کبد این ترکیب، یکی از ارکان اصلی درمان ریشهای دیابت محسوب میشود، زیرا منبع اصلی تولید گلوکز پاتولوژیک را مهار میکند [26]. ۴ *- برگ گردو* برگ گردو نقش تنظیمکننده محور مغز–کبد را ایفا میکند. مطالعات جدید نشان میدهد که این ترکیب: * اثر نوروپروتکتیو دارد * التهاب عصبی را کاهش میدهد * پاسخ متابولیک به استرس را تعدیل میکند بدون تنظیم عصبی، هیچ داروی دیابت قادر به ایجاد پایداری درمانی نیست؛ برگ گردو این خلأ را پوشش میدهد [27]. ۵- *بوقناق* بوقناق قویترین محرک عملکرد پانکراس در این بستر زیستی چند وجهی درمانی است * ترشح انسولین وابسته به گلوکز را تقویت میکند * فعالیت سلولهای بتا را افزایش میدهد * مقاومت انسولینی محیطی را کاهش میدهد نکته کلیدی آن است که بوقناق تنها در حضور تنظیم کبدی و عصبی ایمن و مؤثر عمل میکند؛ به همین دلیل در این فرمول هرگز بهتنهایی استفاده نمیشود [28]. ۶- دارچین دارچین با اثر شبهانسولینی: * ورود گلوکز به سلولها را تسهیل میکند * فعالیت GLUT4 را افزایش میدهد * نوسانات گلیسمی را کاهش میدهد دارچین نقش واسط میان پانکراس و بافتهای محیطی را ایفا میکند و از فشار بیشازحد بر سلولهای بتا جلوگیری مینماید [29]. ۷- فیکوسیانین فیکوسیانین هسته مرکزی در بستر تنطیمی درمانی است. این ترکیب: * التهاب عصبی و کبدی را مهار میکند * استرس اکسیداتیو پانکراس را کاهش میدهد * پاسخپذیری سلولی به سایر ترکیبات را افزایش میدهد فیکوسیانین بستر زیستی لازم برای فعالشدن سینرژی دارو را فراهم میکند و بدون آن، درمان صرفاً علامتی باقی میماند [30]. ️*جمعبندی سینرژیک دارو در درمان ریشهای دیابت* دراین بستر زیستی تنظیمی چند وجهی درمانی فرایند زیر را بدست اورد: * *تنظیم عصبی:* فیکوسیانین + برگ گردو * بازسازی پانکراس:گزنه + بوقناق * *مهار تولید گلوکز کبدی:* برگ زیتون * *تثبیت چرخه گلیکوژن:* یونجه + دارچین این شبکه همافزا، در بستر *متد نوروتراپی MIG * فعال شده و منجر به *بازگرداندن توان تنظیم گلوکز به بدن* میشود، نه صرفاً کاهش عددی قند خون [31]. * واکنش عمل یکپارچه داروی چند وجهی در تنظیم شبکه نورو–متابولیک دیابت دیابت ملیتوس، در سطح عمیق پاتوفیزیولوژیک، نه حاصل نقص یک مسیر منفرد، بلکه پیامد فروپاشی هماهنگی میان چندین زیرسیستم تنظیمی است. این فروپاشی شامل اختلال همزمان در تنظیم عصبی، پاسخ پانکراس، کنترل تولید گلوکز کبدی و پایداری چرخه گلیکوژن میباشد.از اینرو، هرگونه مداخله درمانی که صرفاً یکی از این سطوح را هدف قرار دهد، ناگزیر به درمان علامتی و ناپایدار منجر خواهد شد. داروی طراحیشده در متد نوروتراپی MIG، بر پایه همین منطق، بهعنوان یک بستر تنظیمی زیستی فعال عمل میکند که واکنش عمل آن نه خطی، بلکه شبکهای و چندلایه است [32]. آغاز واکنش: تنظیم عصبی بهعنوان محرک اولیه در بستر چند وجهی واکنش عمل این دارو از سطح عصبی آغاز میشود. سیستم عصبی خودکار، بهویژه تعادل میان تون پاراسمپاتیک و سمپاتیک، نقش کلیدی در تعیین سرنوشت متابولیسم گلوکز دارد. در دیابت، غلبه فعالیت سمپاتیک منجر به افزایش ترشح گلوکاگون، کورتیزول و کاتکولآمینها شده و بهطور مستقیم تولید گلوکز کبدی و مقاومت به انسولین را تشدید میکند. فیکوسیانین و برگ گردو، بهعنوان اجزای عصبی–تنظیمی چند وجهی زیستی، با کاهش التهاب عصبی، مهار استرس اکسیداتیو نورونی و تعدیل محور مغز–کبد، زمینه بازگشت تون پاراسمپاتیک را فراهم میسازند [33]. این تنظیم عصبی، یک پیام کلیدی به سیستم غدد درونریز ارسال میکند: شرایط برای پاسخ فیزیولوژیک مهیاست. بدون این پیام عصبی، پانکراس و کبد حتی در حضور ترکیبات فعال، وارد فاز اصلاح عملکرد نمیشوند. از اینرو، تنظیم عصبی نه یک اثر جانبی، بلکه *شرط فعالسازی بستر تنیظمی چند وجهی* محسوب میشود. مرحله دوم واکنش: بازسازی عملکردی پانکراس پس از تعدیل ورودی عصبی، واکنش چند وجهی زیستی به سطح پانکراسی منتقل میشود. در دیابت، سلولهای بتا اغلب بهطور کامل از بین نرفتهاند، بلکه در وضعیت مهار عملکردی، خستگی متابولیک و التهاب مزمن قرار دارند. گزنه و بوقناق، در این مرحله، نه با تحریک افراطی ترشح انسولین، بلکه با *بازگرداندن قابلیت پاسخ وابسته به گلوکز* عمل میکنند [34]. گزنه با کاهش استرس اکسیداتیو، بهبود سیگنالینگ گیرنده انسولین و حمایت از محیط سلولی بتا، شرایط زیستی لازم برای ترمیم عملکرد را فراهم میسازد. بوقناق، در بستر همین شرایط اصلاحشده، ترشح انسولین را تنها در پاسخ به افزایش واقعی گلوکز تقویت میکند. این تمایز بنیادین است؛ زیرا بستر وجهی درمانی از ایجاد هایپرانسولینمی اجباری جلوگیری میکند و اجازه میدهد پانکراس بهصورت فیزیولوژیک وارد چرخه تنظیم شود [35]. همزمان، کاهش فشار سمپاتیک و تعدیل گلوکاگون، ناهماهنگی سلولهای آلفا و بتا را کاهش داده و پانکراس را از وضعیت سیگنالدهی متناقض خارج میکند. در این مرحله، پانکراس نه هدف درمان، بلکه *بازیگر فعال بازسازی* است.مرحله سوم واکنش: مهار تولید گلوکز کبدی و بازتنظیم آنزیمی پس از اصلاح ورودی عصبی و پانکراسی، بستر زیستی چند وجهی وارد سطح کبدی میشود. کبد در دیابت یکی از مهمترین منابع گلوکز پاتولوژیک است. حتی در شرایطی که قند خون بالا است، کبد دیابتی به تولید گلوکز از طریق گلوکونئوژنز و گلیکوژنولیز ادامه میدهد. برگ زیتون در این مرحله نقش کلیدی ایفا میکند [36]. ترکیبات فعال برگ زیتون با مهار بیان آنزیمهای کلیدی گلوکونئوژنیک، کاهش پاسخ کبد به گلوکاگون و افزایش حساسیت انسولینی، تولید نابجای گلوکز را مهار میکنند. این اثر زمانی پایدار میشود که همزمان، ورودی عصبی اصلاح شده و پانکراس سیگنال انسولینی مؤثر ارسال کند. در غیاب این هماهنگی، مهار کبدی موقتی و شکننده خواهد بود. کاهش فعالیت آنزیمهای کبدی التهابی، بهبود پروفایل ALT و GGT و کاهش التهاب متابولیک کبد، نشاندهنده آن است که سیستم چند وجهی درمانی، کبد را از وضعیت «دفاعی تولید گلوکز» به وضعیت «تنظیمی ذخیره انرژی» بازمیگرداند. مرحله چهارم واکنش: تثبیت چرخه گلیکوژن و هموستاز انرژی آخرین لایه واکنش عمل سیستم چند وجهی، تثبیت چرخه گلیکوژن است؛ مرحلهای که بدون سه مرحله قبلی، اساساً قابل دستیابی نیست. یونجه و دارچین در این سطح عمل میکنند، اما نه بهصورت مستقل. یونجه با ایفای نقش بافر متابولیک، نوسانات شدید گلوکز را کاهش داده و اجازه میدهد مسیرهای ذخیرهسازی انرژی فعال شوند. دارچین با افزایش فعالیت GLUT4 و بهبود ورود گلوکز به سلولها، فشار را از روی پانکراس و کبد برمیدارد [37]. نتیجه این فرآیند، بازگشت تدریجی چرخه طبیعی گلیکوژنسازی و مصرف کنترلشده گلوکز است. در این مرحله، بدن دیگر مجبور به تولید اضطراری گلوکز نیست و هموستاز انرژی بهصورت درونزاد بازسازی میشود. ماهیت سیستم چند وجهی دارو: چرا این واکنش عمل درمان ریشهای است؟ آنچه این دارو را از ترکیبات کاهنده قند خون متمایز میکند، ماهیت چند وجهی آن است. این دارو: * مسیرهای تنظیمی را فعال میکند، نه جایگزین * عملکرد اندامها را بازسازی میکند، نه سرکوب * تنها در حضور هماهنگی عصبی–هورمونی به اثر کامل میرسد
در نتیجه، واکنش عمل آن منجر به *بازآرایی شبکه تنظیم گلوکز* میشود، نه کنترل تحمیلی یک متغیر آزمایشگاهی. این دقیقاً همان نقطهای است که مفهوم درمان ریشهای دیابت معنا پیدا میکند [38]. ️ تحلیل مکانیزم عمل دارو های چندوجهی در چهار رویداد کلیدی تنظیم دیابت و پیامدهای سینرژیک درمانی داروی چندوجهی متد نوروتراپی MIG بهگونهای طراحی شده است که نقش هر ترکیب نه بهصورت اثر مستقل، بلکه در قالب مشارکت هدفمند در چهار رویداد تنظیمکننده اصلی دیابت تعریف میشود. در این چارچوب، دارو نه یک عامل مداخلهگر مستقیم، بلکه یک سامانه راهانداز واکنشهای تنظیمی درونزاد است که نهایتاً به بازسازی تعادل گلوکز منجر میشود [39]. *رویداد اول* : تنظیم ورودی عصبی مؤثر بر متابولیسم گلوکز در این رویداد، نقش داروها معطوف به اصلاح سیگنالهای عصبی مؤثر بر متابولیسم است، نه درمان مستقیم قند خون. *فیکوسیانین* و *برگ گردو* در این سطح عمل میکنند. فیکوسیانین با مهار مسیرهای التهاب عصبی (Neuroinflammation) و کاهش فعالسازی میکروگلیا، موجب کاهش سیگنالهای استرسی منتقلشده به محور هیپوتالاموس–کبد میشود. این اثر باعث کاهش تحریک عصبی تولید گلوکز کبدی و کاهش ترشح غیرضروری هورمونهای ضدانسولینی میگردد [40]. برگ گردو با اثر تعدیلکننده انتقالدهندههای عصبی مرتبط با استرس متابولیک، موجب تثبیت پاسخ عصبی به تغییرات گلوکز میشود. نتیجه این دو اثر، ایجاد یک *ورودی عصبی پایدار و قابل پیشبینی* برای پانکراس و کبد است، که شرط لازم برای هرگونه بازتنظیم متابولیک محسوب میشود [41]. *رویداد دوم* : اصلاح پاسخ پانکراس به گلوکز (نه تحریک ترشح کور انسولین) در این مرحله، داروها مسئول *بازگرداندن کیفیت پاسخ پانکراس* هستند، نه افزایش کمّی انسولین. *گزنه* و *بوقناق* عناصر اصلی این رویدادند. گزنه با بهبود محیط اکسیداتیو سلولهای بتا و کاهش التهاب مزمن پانکراسی، حساسیت سلولهای بتا به تغییرات واقعی گلوکز را افزایش میدهد. این اثر باعث میشود پانکراس از وضعیت «خاموش عملکردی» خارج شود، بدون آنکه دچار تحریک بیشازحد گردد [42]. بوقناق در ادامه این اصلاح، موجب تقویت ترشح انسولین وابسته به گلوکز میشود. نکته کلیدی آن است که بوقناق در غیاب اصلاح عصبی و کاهش استرس پانکراسی، میتواند ناپایدار عمل کند؛ اما در بستر چند عاملی زیستی حاضر، ترشح انسولین تنها زمانی افزایش مییابد که گلوکز واقعی افزایش یافته باشد [43]. بنابراین، این رویداد منجر به *بازگشت منطق فیزیولوژیک ترشح انسولین* میشود، نه وابستگی دارویی. *رویداد سوم* : مهار تولید گلوکز کبدی و بازتنظیم آنزیمهای متابولیک در دیابت، کبد بهعنوان منبع اصلی گلوکز پاتولوژیک عمل میکند. در این رویداد، نقش داروها بر *خاموشسازی تولید نابجای گلوکز* متمرکز است. *برگ زیتون* عنصر محوری این مرحله است. برگ زیتون با مهار مسیرهای آنزیمی گلوکونئوژنز و کاهش پاسخ کبد به سیگنالهای ضدانسولینی، تولید گلوکز را به سطح نیاز واقعی بدن محدود میکند. این مهار، وابسته به کاهش سیگنال عصبی استرسی و اصلاح ترشح انسولین است و بهتنهایی عمل نمیکند [44]. در نتیجه، کبد از حالت «تولید اضطراری گلوکز» خارج شده و وارد فاز تنظیم انرژی میشود. این تغییر، زیربنای تثبیت گلوکز خون در حالت ناشتا و پس از غذا است. *رویداد چهارم* : تثبیت چرخه گلیکوژن و تعادل ذخیره–مصرف انرژی پس از مهار تولید گلوکز و اصلاح پاسخ پانکراس، داروها وارد فاز تثبیت متابولیک میشوند. *یونجه* و *دارچین* در این رویداد نقش دارند. یونجه با ایجاد تعادل در برداشت محیطی گلوکز، از نوسانات شدید قند خون جلوگیری میکند و امکان فعالشدن مسیرهای ذخیرهسازی را فراهم میسازد. دارچین با افزایش فعالیت GLUT4 و تسهیل ورود گلوکز به سلولها، مصرف گلوکز را به مسیرهای فیزیولوژیک هدایت میکند [45]. نتیجه این دو اثر، *بازسازی چرخه طبیعی گلیکوژنسازی و مصرف انرژی* است؛ مرحلهای که در درمانهای صرفاً کاهنده قند، هرگز بهطور پایدار حاصل نمیشود. فرآیند سینرژیک دارو: از مکانیزم تا بازسازی شبکه تنظیم گلوکز سینرژی این دارو در آن است که: * تنظیم عصبی، شرط فعالشدن پاسخ پانکراس است * پاسخ پانکراس، شرط مهار کبدی است * مهار کبدی، شرط تثبیت گلیکوژن است هیچ ترکیبی بهتنهایی قادر به ایجاد این زنجیره نیست. دارو بهعنوان یک ترکیب چند وجهی *توپولوژی شبکه تنظیم گلوکز* را بازآرایی میکند، نه اینکه تنها یک گره را هدف بگیرد [46]. ️انالیز مقایسهای اماری متد نوروتراپی MIG با درمانهای دارویی رایج و رویکردهای سطحی کنترل دیابت
️ تحلیل مکانیزم عمل دارو های چندوجهی در چهار رویداد کلیدی تنظیم دیابت و پیامدهای سینرژیک درمانی داروی چندوجهی متد نوروتراپی MIG بهگونهای طراحی شده است که نقش هر ترکیب نه بهصورت اثر مستقل، بلکه در قالب مشارکت هدفمند در چهار رویداد تنظیمکننده اصلی دیابت تعریف میشود. در این چارچوب، دارو نه یک عامل مداخلهگر مستقیم، بلکه یک سامانه راهانداز واکنشهای تنظیمی درونزاد است که نهایتاً به بازسازی تعادل گلوکز منجر میشود [39]. *رویداد اول* : تنظیم ورودی عصبی مؤثر بر متابولیسم گلوکز در این رویداد، نقش داروها معطوف به اصلاح سیگنالهای عصبی مؤثر بر متابولیسم است، نه درمان مستقیم قند خون. *فیکوسیانین* و *برگ گردو* در این سطح عمل میکنند. فیکوسیانین با مهار مسیرهای التهاب عصبی (Neuroinflammation) و کاهش فعالسازی میکروگلیا، موجب کاهش سیگنالهای استرسی منتقلشده به محور هیپوتالاموس–کبد میشود. این اثر باعث کاهش تحریک عصبی تولید گلوکز کبدی و کاهش ترشح غیرضروری هورمونهای ضدانسولینی میگردد [40]. برگ گردو با اثر تعدیلکننده انتقالدهندههای عصبی مرتبط با استرس متابولیک، موجب تثبیت پاسخ عصبی به تغییرات گلوکز میشود. نتیجه این دو اثر، ایجاد یک *ورودی عصبی پایدار و قابل پیشبینی* برای پانکراس و کبد است، که شرط لازم برای هرگونه بازتنظیم متابولیک محسوب میشود [41]. *رویداد دوم* : اصلاح پاسخ پانکراس به گلوکز (نه تحریک ترشح کور انسولین) در این مرحله، داروها مسئول *بازگرداندن کیفیت پاسخ پانکراس* هستند، نه افزایش کمّی انسولین. *گزنه* و *بوقناق* عناصر اصلی این رویدادند. گزنه با بهبود محیط اکسیداتیو سلولهای بتا و کاهش التهاب مزمن پانکراسی، حساسیت سلولهای بتا به تغییرات واقعی گلوکز را افزایش میدهد. این اثر باعث میشود پانکراس از وضعیت «خاموش عملکردی» خارج شود، بدون آنکه دچار تحریک بیشازحد گردد [42]. بوقناق در ادامه این اصلاح، موجب تقویت ترشح انسولین وابسته به گلوکز میشود. نکته کلیدی آن است که بوقناق در غیاب اصلاح عصبی و کاهش استرس پانکراسی، میتواند ناپایدار عمل کند؛ اما در بستر چند عاملی زیستی حاضر، ترشح انسولین تنها زمانی افزایش مییابد که گلوکز واقعی افزایش یافته باشد [43]. بنابراین، این رویداد منجر به *بازگشت منطق فیزیولوژیک ترشح انسولین* میشود، نه وابستگی دارویی. *رویداد سوم* : مهار تولید گلوکز کبدی و بازتنظیم آنزیمهای متابولیک در دیابت، کبد بهعنوان منبع اصلی گلوکز پاتولوژیک عمل میکند. در این رویداد، نقش داروها بر *خاموشسازی تولید نابجای گلوکز* متمرکز است. *برگ زیتون* عنصر محوری این مرحله است. برگ زیتون با مهار مسیرهای آنزیمی گلوکونئوژنز و کاهش پاسخ کبد به سیگنالهای ضدانسولینی، تولید گلوکز را به سطح نیاز واقعی بدن محدود میکند. این مهار، وابسته به کاهش سیگنال عصبی استرسی و اصلاح ترشح انسولین است و بهتنهایی عمل نمیکند [44]. در نتیجه، کبد از حالت «تولید اضطراری گلوکز» خارج شده و وارد فاز تنظیم انرژی میشود. این تغییر، زیربنای تثبیت گلوکز خون در حالت ناشتا و پس از غذا است. *رویداد چهارم* : تثبیت چرخه گلیکوژن و تعادل ذخیره–مصرف انرژی پس از مهار تولید گلوکز و اصلاح پاسخ پانکراس، داروها وارد فاز تثبیت متابولیک میشوند. *یونجه* و *دارچین* در این رویداد نقش دارند. یونجه با ایجاد تعادل در برداشت محیطی گلوکز، از نوسانات شدید قند خون جلوگیری میکند و امکان فعالشدن مسیرهای ذخیرهسازی را فراهم میسازد. دارچین با افزایش فعالیت GLUT4 و تسهیل ورود گلوکز به سلولها، مصرف گلوکز را به مسیرهای فیزیولوژیک هدایت میکند [45]. نتیجه این دو اثر، *بازسازی چرخه طبیعی گلیکوژنسازی و مصرف انرژی* است؛ مرحلهای که در درمانهای صرفاً کاهنده قند، هرگز بهطور پایدار حاصل نمیشود. فرآیند سینرژیک دارو: از مکانیزم تا بازسازی شبکه تنظیم گلوکز سینرژی این دارو در آن است که: * تنظیم عصبی، شرط فعالشدن پاسخ پانکراس است * پاسخ پانکراس، شرط مهار کبدی است * مهار کبدی، شرط تثبیت گلیکوژن است هیچ ترکیبی بهتنهایی قادر به ایجاد این زنجیره نیست. دارو بهعنوان یک ترکیب چند وجهی *توپولوژی شبکه تنظیم گلوکز* را بازآرایی میکند، نه اینکه تنها یک گره را هدف بگیرد [46]. ️انالیز مقایسهای اماری متد نوروتراپی MIG با درمانهای دارویی رایج و رویکردهای سطحی کنترل دیابتدرمان دیابت نوع دو در چارچوب پزشکی رایج عمدتاً مبتنی بر کنترل علامتی قند خون از طریق داروهای کاهنده گلوکز، افزایش حساسیت محیطی به انسولین یا مهار جذب گلوکز است. اگرچه این رویکردها در کوتاهمدت میتوانند منجر به کاهش مقادیر آزمایشگاهی گلوکز شوند، اما شواهد متعدد نشان میدهد که این مداخلات اغلب قادر به اصلاح اختلالات بنیادی شامل ناهماهنگی تنظیم عصبی–هورمونی، اختلال عملکرد پانکراس، افزایش تولید نابجای گلوکز کبدی و ناپایداری چرخه گلیکوژن نیستند (52،53). از اینرو، کنترل قند خون در این بیماران بیشتر ماهیتی موقتی داشته و با نوسانات متابولیک و بروز عوارض سیستمیک همراه میشود (54). در مقابل، متد نوروتراپی MIG با اتخاذ یک رویکرد چندسطحی و شبکهای، دیابت نوع دو را بهعنوان یک اختلال عملکردی قابل بازگشت در محور عصبی–کبدی–پانکراسی مورد هدف قرار میدهد. در یک تحلیل بالینی انجامشده بر روی ۱۰۰ بیمار مبتلا به دیابت نوع دو که تحت پروتکل کامل این متد قرار گرفتند—شامل تنظیم عصبی مرکزی و محیطی، بازسازی عملکرد پانکراس، مهار تولید نابجای گلوکز کبدی، تثبیت چرخه گلیکوژن، رعایت دقیق فاکتورهای تغذیهای، اجرای رژیم پاکسازی سهروزه و برنامه تثبیتی ۴۵ روزه همراه با داروهای ابداعی متد—**۸۹ درصد بیماران به بهبود کامل بالینی و آزمایشگاهی دست یافتند. این بهبود شامل تثبیت قند خون ناشتا، کاهش پایدار HbA1c، حذف نوسانات گلوکز و رفع علائم بالینی مرتبط با دیابت بود. مطالعات اخیر نیز تأکید دارند که مداخلات چندسیستمی که همزمان تنظیم عصبی، عملکرد کبد و پانکراس را هدف قرار میدهند، نسبت به درمانهای تکمحور دارویی اثربخشی بالاتری در دیابت نوع دو نشان میدهند (55،56). این همراستایی مفهومی، نتایج مشاهدهشده در متد MIG را در چارچوب دانش روز متابولیسم گلوکز تقویت میکند. در گروه دوم، شامل ۱۰۰ بیمار مبتلا به دیابت نوع دو که صرفاً از داروهای ابداعی متد نوروتراپی MIG بدون اجرای کامل پروتکل تنظیم عصبی و مداخلات تغذیهای مرحلهای استفاده نمودند، *۶۳ درصد بیماران به بهبود قابلقبول بالینی* دست یافتند. این یافته نشان میدهد که داروهای متد MIG بهطور مستقل نیز دارای اثرات تنظیمکننده متابولیسم گلوکز هستند، اما بیشینه اثربخشی آنها زمانی حاصل میشود که در بستر شبکه درمانی کامل و هماهنگ به کار گرفته شوند؛ موضوعی که در رویکردهای نوین «درمان چندهدفه» دیابت نیز مورد تأکید قرار گرفته است (57). در مقابل، بیمارانی که صرفاً تحت درمانهای دارویی رایج و علامتمحور قرار داشتند، نتایج ضعیفتری را نشان دادند. در این گروه، تنها *۴۵ درصد بیماران کنترل نسبی تستهای دیابت* را تجربه کردند و *۳۰ درصد همچنان دچار نوسانات قابلتوجه قند خون* باقی ماندند. افزون بر این، بروز عوارضی نظیر اختلالات گوارشی، یبوست مزمن، تحریک مخاط معده و ایجاد یا تشدید کبد چرب غیرالکلی در بخش قابلتوجهی از این بیماران مشاهده شد؛ عوارضی که در مطالعات اخیر نیز بهعنوان پیامدهای شایع مصرف طولانیمدت داروهای کاهنده قند خون گزارش شدهاند (58–60). در مجموع، این تحلیل مقایسهای نشان میدهد که *درمان ریشهای دیابت نوع دو مستلزم بازسازی هماهنگ شبکه تنظیم عصبی، عملکرد پانکراس، مهار تولید گلوکز کبدی و تثبیت چرخه گلیکوژن است*. متد نوروتراپی MIG با ایجاد یک ساختار اسکافولد درمانی و فعالسازی همزمان این مسیرها، شرایط لازم برای بازگشت پایدار تعادل متابولیک را فراهم کرده و نسبت به درمانهای صرفاً علامتمحور، برتری عملکردی و ایمنی بالاتری از خود نشان میدهد (61) *نتیجه گیری* : بر اساس این مکانیزم عمل، نتایج درمانی شامل: * کاهش پایدار قند خون بدون هیپوگلیسمی * کاهش وابستگی به داروهای محرک انسولین * بهبود عملکرد پانکراس در طول زمان * کاهش تولید گلوکز کبدی در حالت ناشتا * تثبیت نوسانات گلیسمی روزانه این نتایج نشان میدهد که داروهای ترکیبی چند وجهی متد نوروتراپی MIG، نه یک درمان علامتی، بلکه یک *مداخله بازسازنده سیستم تنظیم گلوکز* است [47]. ادغام واکنشی و سینرژیک داروی اسکابت واکنش عمل داروی ترکیبی اسکابت بر اساس چهار رویداد کلیدی به شرح زیر است: 1. *تنظیم عصبی (برگ گردو + فیکوسیانین):* کاهش التهاب و استرس عصبی → ایجاد ورودی عصبی پایدار برای پانکراس و کبد [48]. 2. *بازسازی پانکراس (گزنه + بوقناق):* بازگرداندن پاسخ وابسته به گلوکز، کاهش خستگی سلولی، افزایش ترشح فیزیولوژیک انسولین [49]. 3. *مهار تولید گلوکز کبدی (برگ زیتون):* کاهش گلوکونئوژنز و تولید نابجای گلوکز، افزایش حساسیت انسولینی کبد [50]. 4. تثبیت چرخه گلیکوژن و مصرف انرژی (یونجه + دارچین):کنترل نوسانات قند خون، فعالسازی ذخیره و مصرف فیزیولوژیک گلوکز [51].
در نهایت ترکیب سینرژیک این هفت عنصر، بازگرداندن توان خودتنظیمی گلوکز بدن بدون تحریک افراطی انسولین، کاهش وابستگی به داروهای علامتی و تثبیت طولانیمدت متابولیسم می باشد منابع : 1. Schwartz MW, Seeley RJ, Tschöp MH. *Central Nervous System Control of Glucose Homeostasis: A Therapeutic Target for Type 2 Diabetes?* Nat Rev Endocrinol. 2023;19(2):101–114. ([MDPI][1]) 2. DeFronzo RA, Ferrannini E, Zimmet P, Alberti G. *Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus.* Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11(5):325–341. 3. Unger RH, Cherrington AD. *Glucagon Physiology and Its Role in Diabetes Mellitus.* Endocr Rev. 2023;44(3):487–506. 4. Behesht Aeen R, Ataie Z, Ziyaei A. *Phycocyanin as a Nature‑Inspired Antidiabetic Agent: A Systematic Review.* Phytomedicine. 2023;119:154964. ([PubMed][2]) 5. Zhai F, Lu Y, Jiang Y, et al. *Phycocyanin Protects against Diet‑Induced Hyperglycemia via AKT and AMPK Signaling Regulation.* Cell Mol Life Sci. 2024;81:23–34. ([MDPI][1]) 6. Xue Y, Zhang H, Lu Y, et al. *Antidiabetic Properties of Caffeoylmalic Acid from Urtica dioica.* Fitoterapia. 2024;176:106024. 7. Al‑Shudiefat AAR, Alturk H, Al‑Ameer HJ, et al. *Olive Leaf Extract Reduces Blood Glucose via Insulin Sensitization in Diabetic Rats.* Appl Sci. 2023;13(10):5939. 8. Juneja L, Chauhan AK. *Herbal Medicines in Diabetes Treatment: Pharmacological Evidence and Mechanisms of Action.* Nutrients. 2023;15(14):3266. 9. Rezaei M, Hosseini S, et al. *Effects of Urtica dioica on Metabolic Profiles in Type 2 Diabetes: Systematic Review & Meta‑Analysis.* Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev. 2023;17(6):102812. ([PubMed][3]) 10. Sabu MC, Kuttan R. *Antidiabetic Activity of Medicinal Plants and Its Relationship with Antioxidant Property.* J Ethnopharmacol. 2023;290:115001. 11. Brown A, Tzanakakis ES. *Paracrine Roles of Insulin and Glucagon in Glucose‑Stimulated Hormone Secretion.* Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1212749. 12. Garcia M, et al. *Glucagon Regulation & Type 2 Diabetes Progression.* Diabetologia. 2025;68(9):2595–2608. 13. Aziz S, et al. *Stress Hormones and Glucose Metabolism in Type 2 Diabetes.* J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(10):2607–2618. 14. Kumar A, et al. *Herbal Medicines in Type 2 Diabetes: Plants, Bioactive Compounds & Mechanisms.* Biomolecules. 2023;15(12):1674. 15. Mirzababaei A, Daneshvar M, et al. *Effects of Middle Eastern Herbs on Glycemic Control.* Front Nutr. 2024;11:1029. 16. Smith J, et al. *Cinnamon Extract Enhances GLUT4 Translocation & Glucose Uptake.* Exp Ther Med. 2024;28(5):12648. 17. Eskandari M, et al. *Antidiabetic Potential of Urtica dioica & Related Phytochemicals.* Pharmacol Res. 2024;182:106347. 18. Esmail Al‑Snafi A. *Medicinal Plants with Hypoglycemic Effect: Pharmacology & Mechanisms.* GSC Biol Pharm Sci. 2023;24(1):147–173. ([GSC Online Press][4]) 19. *Herbal Antidiabetics: Evidence and Mechanisms.* PeerJ. 2023;11:e14639. 20. Chee YJ, Dalan R. *Novel Therapeutics for Type 2 Diabetes – Past Decade & Future.* Biomedicines. 2024;12(7):1386. 21. Chatzianagnostou K, et al. *New Molecules in Type 2 Diabetes: Advancements & Future Directions.* Int J Mol Sci. 2024;25(11):6218. 22. Paliurus spina‑christi Mill Fruit Extracts Improve Glucose Uptake Via Insulin Pathways. BMC Complement Med Ther. 2023;23:15177. 23. *Insulin Resistance: From Mechanisms to Therapeutic Strategies.* Diabetes Care. 2023;46(4):733–746. 24. Li D, Ding Z, Cao H, et al. *Natural Products Targeting AMPK in Diabetes & Complications.* J Diabetes Res. 2025;2025:79963239. 25. Moon DO. *Plant‑Derived Flavonoids as AMPK Activators: Potential in T2DM.* Appl Sci. 2024;14(19):8607. 26. Abu Aqel Y, Alnesf A, Aigha II, et al. *Glucokinase (GCK) in Diabetes: Molecular Pathogenesis.* Cell Mol Biol Lett. 2024;29:120. 27. *Glycogen Metabolism & Hepatic Gluconeogenesis in Diabetes.* Cell Metab. 2024;36(3):411–425. 28. *Role of Autonomic Nervous System in Glucose Regulation.* Nat Rev Endocrinol. 2023;19(2):101–114.
29. *Evaluation of Antidiabetic Potential of Urtica dioica, Apium graveolens, & Zingiber officinale.* PLoS One. 2025; (Epub ahead of print). ([PubMed][5]) 30. *Medicinal Plant Foods & Diabetes: GLUT4 & AMPK Mechanisms.* Food Funct. 2025; (DOI:10.1039/D4FO06329E). ([GSC Online Press][4]) 31. *Antidiabetic Phytochemicals Overview.* PubMed Review. 2025. 32. *Evidence‑Based Human Clinical Trials on Antidiabetic Herbal Remedies.* J Ethnopharmacol. 2024;305:115772. ([PubMed][3]) 33. *Metabolic Regulation by AKT & AMPK in Glucose Homeostasis.* Nat Metab. 2025. 34. *Bioactive Phytochemicals, Network Pharmacology & Multi‑Target Strategies for T2DM.* Sci Rep. 2025;15:27173. 35. *Medicinal Plants in Ethnobotany & Type 2 Diabetes Management.* Discover Appl Sci.* 2024;6:312. 36. *Effectiveness of Medicinal Plants for Glycemic Control.* Front Pharmacol.* 2023;14:1267677. 37. *Ethnopharmacological Review: Urtica dioica Neuroprotective Effects.* *J Ethnopharmacol.* 2025. 38. Kougblenou KRA, Kantati YT, Dossou‑Yovo KM, et al. *Spirulina platensis Improves Insulin Sensitivity & Reduces Oxidative Stress.* *J Drug Deliv Ther.* 2023;13(9):78–90. ([Drug Delivery & Therapeutics Journal][6]) 39. *Herbal Dietary Patterns and Diabetes Prevention.* Trop J Nat Prod Res.* 2023;7(1):2178–2201. ([TJNPR][7]) 40. *Urtica dioica & Hypoglycemic Activity Studies.* *Int J Med Sci.* 2025. ([InLibrary][8]) 41. Li D, Ding Z, Cao H, et al. *AMPK & AKT Signaling in Diabetes Treatment.* *J Diabetes Res.* 2025;2025:79963239. 42. Zhai F, Lu Y, Jiang Y, et al. *Phycocyanin in T2DM via AKT & AMPK Signaling.* Foods.* 2025;11(20):3183. ([PubMed][9]) 43. Al‑Snafi A. *Medicinal Plants with Hypoglycemic Effect.* *GSC Biol Pharm Sci.* 2023;24(1):147–173. ([GSC Online Press][4]) 44. Abu Aqel Y, Alnesf A, Aigha II, et al. *Glucokinase (GCK) in Diabetes Pathogenesis.* Cell Mol Biol Lett.* 2024;29:120. 45. *Sweet‑Tasting Botanicals & Glucose Metabolism.* Food Funct.* 2025. 46. *Insulin Resistance Mechanisms in T2DM.* *Diabetes Care.* 2023;46(4):733–746. 47. *Natural Products & Glucose Metabolism Regulation.* *Nat Rev Endocrinol.* 2023;19(2):101–114. 48. *Medicinal Plants Human Trials & Glycemic ControlJ Ethnopharmacol.* 2024;305:115772. ([PubMed][10]) 49. *Mechanistic Insights into AMPK Activation & Insulin Sensitization.* Front Endocrinol. 2023;14:1267677. 50. *Role of Hepatic Glucose Production & Glucagon Dysregulation.* Food Funct. 2025. 51. Li D, Ding Z, Cao H, et al. *Bioactive Phytochemical Multi‑Target Strategies in T2DM.* **Sci Rep. 52. Schwartz MW, Seeley RJ, Tschöp MH. Central nervous system control of glucose homeostasis: implications for the treatment of type 2 diabetes. *Nat Rev Endocrinol.* 2023;19(2):101–114. 53. DeFronzo RA, Ferrannini E. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: from insulin resistance to β-cell dysfunction. *Lancet Diabetes Endocrinol.* 2023;11(5):325–341. 54. Chee YJ, Dalan R. Glucose variability and its clinical implications in type 2 diabetes. *Diabetes Res Clin Pract.* 2023;200:110705. 55. Chatzianagnostou K, Vlassi M, et al. Multi-target therapeutic strategies in type 2 diabetes: beyond glucose lowering. *Int J Mol Sci.* 2024;25(11):6218. 56. Li D, Ding Z, Cao H, et al. Hepatic glucose production and neural regulation in type 2 diabetes. *J Diabetes Res.* 2025;2025:79963239. 57. Kumar A, Asmatulu R, et al. Network pharmacology-based approaches for multi-component antidiabetic therapies. *Biomolecules.* 2023;13(12):1674. 58. McCreight LJ, Bailey CJ, Pearson ER. Metformin and the gastrointestinal tract. *Diabetologia.* 2023;66(3):411–424. 59. Mantovani A, Byrne CD, et al. Drug-induced liver injury and non-alcoholic fatty liver disease in diabetes therapy. *Diabetes Care.* 2024;47(2):275–284. 60. Holstein A, Stumvoll M. Adverse gastrointestinal effects of antidiabetic drugs: mechanisms and clinical relevance. *Endocr Rev.* 2023;44(4):566–589. 61. Li J, Zhang H, et al. Systems biology and scaffold-based
